背景:虽然ERK5对于成骨细胞的生存、增殖和分化十分重要,但其对于骨组织骨代谢平衡的具体作用还不清楚。目的:证实通过高选择性ERK5活性抑制剂XMD8-92抑制ERK5活性及其下游靶因子,将导致小鼠发生骨质疏松并加重地塞米松诱导的骨质疏松症。方法:①体内实验:地塞米松诱导建立骨质疏松症小鼠模型。实验分4组:空白对照组（PBS）:XMD8-92组（50 mg/kg）;地塞米松组（50 mg/kg）;XMD8-92（50mg/kg）+地塞米松（50mg/kg）组,连续给药5周。②细胞实验:实验分为空白对照组;XMD8-92组（5μmol/L）;地塞米松组(10×10^-6 mol/L);XMD8-92+地塞米松组(先后使用5μmol/L XMD8-92和10×10^-6 mol/L的地塞米松),均孵育1 h;另外,使用表皮生长因子进行ERK5激活诱导。③检测小鼠体内和MC3T3-E1细胞内ERK5的活性;进行小鼠的骨量、骨小梁相关参数、机械应力测试及组织学观察;检测MC3T3-E1细胞中核因子κB受体活化因子配体/骨保护素的蛋白表达及XMD8-92在成骨细胞增殖和凋亡中的作用。实验已经过兰州大学第二医院伦理委员会审查通过（伦理审查批件:2016-D44）。结果与结论:①XMD8-92可以明显抑制表皮生长因子诱导的成骨细胞内ERK5激活;②XMD8-92改变了骨组织微结构,出现骨量减少和更加严重的地塞米松诱导的骨质疏松症;③XMD8-92能够明显降低小鼠骨组织的生物力学性能;④XMD8-92能够上调核因子κB受体活化因子配体/骨保护素比率、通过抑制Cyclin B1和CDK1的蛋白表达来降低成骨细胞增殖活性以及上调FasL蛋白表达进而促进成骨细胞凋亡;⑤研究表明,ERK5蛋白信号在维持骨量中起着重要的作用,尤其是在骨质疏松或糖皮质激素性骨质疏松症等疾病条件下ERK5活性的改变应被视为骨代谢平衡异的重要原因之一。

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